护骨消积方联合唑来膦酸治疗骨转移癌痛的疗效及NTX 水平与中医肾虚证候的相关性研究
来源:护骨消积方联合唑来膦酸治疗骨转移癌痛的疗效及NTX 水平与中医肾虚证候的相关性研究

[摘要] 目的 评价护骨消积方联合唑来膦酸治疗骨转移癌痛的疗效,并探讨骨转移患者中医证型与I型胶原交联氨基末端肽(NTX)水平的关联性方法 48例既往未接受过唑来膦酸治疗的新发骨转移癌痛患者,采用流行病学方法采集中医证候信息,按肾虚诊断标准判断有无肾虚证候,并检测患者血清NTX水平,统计分析NTX水平与中医肾虚证候的关联性。其中符合纳入标准的32例患者中,轻度疼痛18例,中重度疼痛14例,随机分为两组,每组16例,中药组给予护骨消积方联合唑来膦酸治疗,对照组单纯用唑来膦酸,中重度疼痛加服吗啡,2个月后观察患者的镇痛效果及生存质量KPS评分的改善。 结果148例骨转移患者中,肾虚证型者31例(64.6%),且与非肾虚证患者比较,肾虚证患者的NTX水平明显升高(17.39±9.31 VS 12.93±1.83 p<0.05)。2)与对照组比较,中药组的止痛效率有提高趋势(81.3% VS 56.3%),但差异无统计学意义(P=0.25);中药组KPS评分较对照组显著改善,(83.75±8.06 VS 73.75±11.47p<0.05)。结论骨转移癌痛患者的中医证型以肾虚多见,且肾虚证型与NTX水平之间有一定的关联性。护骨消积方联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移癌痛具有一定的协同作用,值得进一步研究。

[关键词] 唑来膦酸;护骨消积方;NTX;骨转移

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of zoledronic acid combined with Strengthening-Bone-and-Clearing-Accumulation-Prescription in the treatment of the pain of bone metastases. To identify the correlation of the Traditional Chinese Medicine (TCM) syndrome type of kidney qi and serum level of NTX. Methods We prospectively studied 48 consecutive cancer patients with pain of bone metastasis without prior zoledronic acid treatment who were admitted in our department, and analyzed the relationship between serum NTX and the TCM syndrome type of deficiency of kidney qi. Among the 48 patients, 32 patients were enrolled in the randomized controlled clinical trial according to the including and excluding criteria, 18 patients were mild pain, 14 patients were moderate and severe pain. They were divided into 2 groups. Patients in the prescription ground accepted the treatment of zoledronic acid combined with strengthening-bone-and-clearing-accumulation-prescription, while the other group accepted zoledronic acid only. The patients of moderate pain and severe pain were additionally injected the morphine. The efficacy in pain control and the difference KPS score were compared. Result 1) 31 of 48 patients (64.6%) were with the TCM syndrome type of kidney qi deficiency, and the level of serum NTX of patients with kidney qi deficiency was significantly higher than that of patients without deficiency of kidney qi, (17.39±9.31 VS 12.93±1.83, p<0.05). 2) The control rate of pain in the prescription group was higher than that in the control group, although without significant difference, (81.3% VS 56.3%, RR=0.69295%CI[0.423 1.132 ], p=0.25); while the KPS score of patients in the prescription group was significantly better than that in the control group, (83.75±8.06 VS 73.75±11.47, p<0.05). Conclusion The TCM syndrome type of kidney qi deficiency is the mainly common syndrome type in patients with bone metastatic cancer, which is correlated with the level of serum NTX. The strengthening-bone-and-clearing-accumulation-prescription may enhance the efficacy of zoledronic acid in bone metastasis.

[key words] strengthening-bone-and-clearing-accumulation-prescription ;zoledronic acid ;bone metastatic cancer ;NTX

20%一70%肿瘤患者最终均有骨转移发生[1],其引发的疼痛,甚至病理性骨折、瘫痪等骨相关事件,严重影响患者生活质量和生存时间。双膦酸盐是目前治疗骨转移的标准治疗方案之一,但并非所有患者均能获益,其止痛率大概在50%60%左右[2 3]研究表明,血清NTX水平与骨转移的发生及死亡风险呈正相关,可能是预测骨转移患者预后的重要指标中医学理论认为“肾主骨”“肾虚则骨弱,癌毒随经络气血走行易侵于骨”,因此,从中医辨证角度分析,骨转移患者往往表现为肾虚证型,护骨消积方以补肾壮骨,祛痰祛瘀为主要治法,笔者在临床实践中获得较好的止痛效果,并可改善患者生活质量,但缺乏循证医学证据。因此,我们从20137月至20143月期间,通过流行病学的方法采集48例骨转移患者的证候信息,统计分析中医症候与NTX水平的关联性,其中32例患者符合纳入标准,将其随机分为2组,观察了护骨消积方联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的止痛效果及KPS评分的改善情况,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 纳入标准1)年龄>18岁,男女不限;(2)组织学或细胞学证实恶性肿瘤;(3)影像学检查证实至少发生一处恶性肿瘤引起的骨转移伴有疼痛患者 (4)既往未接受过双膦酸盐治疗;(5)预计生存期超过3个月;(6KPS评分>60;(7)已签署患者知情同意书。

1.2 排除标准1)妊娠或哺乳期妇女;(2)有症状的骨质增生患者;(3)有临床症状的脑转移患者;(4)目前正在使用任何双膦酸盐,或在既往使用过任何双膦酸盐;(5)目前有活动性牙科疾病,包括牙齿感染或下颌骨疼痛,牙齿、上颌或下颌部外伤,目前或既往曾经诊断为下颌骨坏死,或口腔内骨暴露,或牙科操作后愈合缓慢;(6)近期6周内或将计划进行牙科或颌部手术,如拔牙术、种牙术等;(7)合并严重的任何疾病,可能影响研究的评估。;(8)目前正在参加其他未上市药物的临床试验或盲法临床试验;(9)研究者判定无法获取长期随访数据(由于无法获得或严重的伴发疾病等原因)的患者。

1.3研究方法

1.3.1 中医肾虚诊断标准 采集48例新发骨转移癌痛患者的中医证候信息,按照中医肾虚诊断标准[4] 分别计算肾虚与非肾虚患者的例数及比例。

1.3.2 血清NTX的采集 采集所有48例新发骨转移患者早晨空腹静脉血3 ml,室温下放置使之完全凝固后留取血清,—80℃保存待测NTX水平。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清NTX,并统计分析肾虚证型与NTX水平的关联性。

1.3.3 治疗方法

(1)对照组:唑来磷酸4mg+NS 250ml ivd>15min),每4周±1周一次。

(2)中药组:护骨消积方(组方补骨脂;骨碎补;仙灵脾;制南星;全虫;地龙等),辨证加减,每日1次,每30天为一疗程,连服2个疗程。唑来磷酸4mg+NS 250ml ivd>15min),每4周±1周一次。连续2个周期后进行疗效评价。

(3)临时及合并给药:两组中重度疼痛患者均按照NCCN癌痛指南合并使用止痛药及处理爆发痛。除规定药物外,不能使用其他止痛药。

1.4 疗效判定

1.4.1 疼痛程度分级标准[5]

疼痛程度按WHO数字疼痛分法(NRS)分级:0为无痛;l3为轻度疼痛(I) :疼痛可耐受,不影响睡眠;47为中度疼痛(II):疼痛明显,影响睡眠,要求用止痛药;810为重度疼痛(Ⅲ度):疼痛剧烈,伴有自主神经功能紊乱,严重影响睡眠,需要用止痛药。

1.4.2 止痛疗效评定标准[5]

完全缓解(CR):疼痛完全消失;部分缓解(PR):疼痛分级标准下降1级以上;无效(NR):疼痛分级无下降或上升。止痛总有效率=CR+PR/该组总例数。

1.4.3  健康状况评估:根据KPS的评分标准[6]评定患者健康状况

1.5 统计学方法

使用SPSS 17.0系统进行数据的录入管理并进行统计分析,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述,以t检验比较;其他分布的计量资料则采用中位数描述,以秩和检验比较。计数资料采用百分比来描述,以卡方检验比较。所有数据均截尾至20143月,α取0.05

2 研究结果

2.1 一般情况

    20137~20143月连续入组在我院肿瘤科确诊的新发骨转移的恶性肿瘤患者共48例,其中,肾虚证型31例,非肾虚证型17例,男性25例,女性23例,年龄36-85岁,平均年龄为63岁,肺癌35例,乳腺癌3例,肠癌3例,肝癌2例,肾癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌各1例(表1)。

1  入组患者基本情况


肾虚证型

非肾虚证型

P

31例(64.6%

17例(35.4%

性别( 男/女 )

17/14

8/9

0.361

  年龄

66.8±12.73

47.8±9.76

0.025

原发肿瘤(肺癌/其他)

24/7

11/6

0.946

   

   48例患者中符合纳入标准、无排除标准患者32例,随机分为2组,中药组16例中,男性9例,女性7例,年龄38~77岁,肺癌10例,乳腺癌2例,肝癌1例,胃癌1例,卵巢癌1例,肾癌1例;I度疼痛9例,II度疼痛6例,III度疼痛1例。对照组16例,男性11例,女性5例,年龄43~78岁,肺癌12例,肠癌2例,乳腺癌1例,肝癌1例;轻度疼痛9例,中度疼痛5例,重度疼痛2例。两组患者性别、年龄、原发病灶、疼痛程度方面比较无统计学意义(P>0.05),具有可比性(表2)。

2  两组患者基本情况

项目

中药组

对照组

P

16例

16例

性别( 男/女 )

9/7

11/5

0.36

原发肿瘤(肺癌/其他)

10/6

12/4

0.54

疼痛分级(I/II/III度)

9/6/1

9/5/2

0.95

2.2 中医证型与NTX关联性31例肾虚证型的骨转移患者中,血清NTX平均值为17.39±9.31,非肾虚证型患者血清NTX平均值为12.93±1.83,经秩和检验后差异有统计学意义(P < 0.05

2.3 疼痛疗效对比

如表3所示,采用护骨消积方联合唑来膦酸治疗后,中药组患者止痛有效率为81.3%,高于对照组56.3%RR值达0.692,但差异无统计学意义(P=0.252,RR=0.69295%CI[0.423 1.132 ])。

3 两组疼痛疗效比较

  组别

    N

   CR

   PR

  NR

 有效率

   P

 中药组

   16

    6

   7

   3

 81.3%

  0.252

 对照组

   16

    4

   5

   7

 56.3%


2.4  KPS评分比较

治疗前中药组KPS66.35±7.12,对照组KPS为65.63±7.27,两组差异无统计学意义(P=0.809)。治疗后,中药组KPS为83.75±8.06,显著高于治疗前(P=0.029);对照组KPS为73.75±11.47,与治疗前相比P=0.05。中药组治疗后KPS评分亦显著高于对照组(P=0.008)(表4)。

4 两组治疗前后KPS评分比较

    组别

      n

   中药组

   对照组

    P

   治疗前

     16

 66.35±7.12

 65.63±7.27

    0.809

   治疗后

     16

 83.75±8.06

 73.75±11.47

    0.008

3 讨论

骨转移瘤属中国医学“骨瘤”、“骨疽”、“骨蚀”等范畴。早在内经时代文献就有记载,《素问•长刺节论》曰:“肾主骨,肾藏精,精生髓,髓生骨,故骨者,肾之合也,其充在骨 。”是故,中医认为“肾为先天之根”,“肾主骨,生髓”、“其充在骨”,“肾藏骨髓之气也”。是故凡骨有病痛者,除暴力外伤所致外,多与肾相关。可见本病当以肾虚为本。肾虚不能养髓生骨,致筋骨不坚,痰瘀邪毒易乘虚侵袭并留置深入于经筋骨骱之中,胶着不去,致脉络凝滞不通,而发为骨痛。综上所述,骨转移癌病位在经筋骨骱,以肾虚为本;标实则应抓住“痰”、“瘀”两端,治疗上宜标本兼顾,补泻同用。本次研究结果亦显示肾虚证型占入组患者的64.6%,证实了骨转移患者的中医证型以肾虚为主。

我科协定方护骨消积方,以补肾壮骨,化痰祛瘀作为基本治法,方中重用骨碎补、补骨脂、淫羊藿等补肾壮骨,制天南星、地龙、全蝎等化痰散结、通络止痛。其中淫羊藿、补骨脂擅补肾壮阳,强筋健骨,祛风除湿,本方用其补肾壮阳,强筋健骨,燮理阴阳,促进骨质修复而止骨痛,两者共用为君药。天南星苦辛温,其性燥烈,专走经络,为开结闭、散风痰之良药,方中以其专治痰瘀阻于经络,肢体关节疼痛、麻木,现代药理研究:天南星确有明显的镇痛及抗肿瘤作用[7]故选为臣药。骨碎补功能补肾强骨,活血止痛,因其能主骨中毒气、风血疼痛、五劳六极,又能治恶疮,故本方以其为佐药,增强止痛效果;全蝎、地龙咸寒清热,通经活络,本方以其咸能软坚,寒能缓解热性,走窜能通经活络、引诸药至病所,故用为使药。诸药合用,共奏补肾壮骨,化痰祛淤之功,以达抗癌止痛之效。

   从中医的理论上讲,该方可通过改善患者证型,达到治疗骨转移的目的。临床实践中,在止痛及改善生活质量方面初步显示了较好的疗效。本研究结果显示在唑来膦酸的基础上加用护骨消积方中药治疗的患者,生活质量KPS得到明显改善且有统计学意义。在止痛疗效上亦有升高趋势,虽然p=0.25,但RR=0.692,提示临床有效,之所以无统计学意义,考虑为样本量不足所致,理论上至少需要每组78例患者才能显示出统计学意义。因此,有必要扩大样本量,继续进一步研究。

NTX,即I型胶原交联氨基末端肽(urinary pyridinoline cross1inked Ntelopeptides of type I collagen),是血、尿中稳定的骨质溶解最终产物,是特异性反映骨溶解的标志物。骨转移时NTX水平会发生异常。研究表明,NTX水平与骨转移的发生及死亡风险呈正相关,可能是预测骨转移患者预后的重要指标,其含量的升高是预测骨转移癌的高危因素[8 9]。根据BLESTZEST研究,NTX水平的变化可能作为临床预后的提示指标,经过治疗后NTX下降的病人预后往往较好。总的来说,NTX可作为临床上骨转移癌的预测以及预后评估的指标。本研究中,肾虚证型患者NTX更高,所以我们初步考虑肾虚证型亦可作骨转移患者预测及预后的指标。从另一方面也提示肾虚证型是预测骨转移癌的高危因素,未发生骨转移的癌症患者早期接受中医补肾壮骨治疗,可减少骨转移的发生机率。而骨转移患者接受补肾壮骨治疗可改善的患者的预后。总的来说,中医肾虚在骨转移癌的治疗上值得进一步研究。

参考文献

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