抑郁癥概述

       抑郁癥狀（Depression）為心境障礙的一種臨床癥狀，而抑郁癥，正是以顯著(zhù)而持久的心境低落、思維遲緩、認知功能損害、意志活動(dòng)減退和軀體癥狀為主要臨床特征的一類(lèi)心境障礙[1]，屬于中樞神經(jīng)系統疾病。

       根據WHO組織統計，世界上患有抑郁癥的總人數為3.22億。全球不同地區的抑郁癥終生患病率差異很大，從日本的3%到美國的17%不等。國內2012年中國心理健康調查數據[2]顯示，男性抑郁癥患者占比3.0%，女性抑郁癥患者占比4.2%；另一項研究顯示，2001-2010年中國中度抑郁癥患者終身患病率為3.3%[3]。

       抑郁癥不同于日常生活中常見(jiàn)的情緒波動(dòng)和對挑戰的短暫情緒反應。尤其是當抑郁癥持續時(shí)間長(cháng)，強度適中或嚴重時(shí)，它可能會(huì )對人類(lèi)健康造成嚴重威脅。它可以導致受影響的人在工作、學(xué)校和家庭中遭受巨大的痛苦和功能不良。在最壞的情況下，抑郁會(huì )導致自殺。預測表明，到2020年，抑郁癥可能是僅次于心臟病的第二大死亡原因[4]。

抑郁癥市場(chǎng)規模

      在神經(jīng)系統領(lǐng)域中，焦慮障礙類(lèi)疾病占比40%。2015年全球焦慮障礙和抑郁的治療市場(chǎng)規模為152億美元，由于患病率的不斷上升，預計市場(chǎng)規模將穩步增長(cháng)，預計到2025年達到183億美元[5]。重度抑郁癥（MDD）市場(chǎng)涵蓋各種形式的抑郁癥和季節性情感障礙，預計到2025年將從2015年的32億美元增至58億美元，復合年增長(cháng)率為6.1%[6]。

       2018年中國精神興奮劑總體市場(chǎng)達到332.7億元，其中抗抑郁藥物占24.43%，達到81億元。近五年抗抑郁癥市場(chǎng)年均增長(cháng)率約為14.8%。雖然抗抑郁藥物總體市場(chǎng)較大，但是我國醫院使用的抗抑郁藥中，進(jìn)口藥占了約45%，合資藥占45%，國產(chǎn)藥只占了10%左右。我國國產(chǎn)抗抑郁藥市場(chǎng)競爭力十分薄弱。

中國近10年上市的抑郁癥藥物

       目前，抑郁癥藥物治療主要是抗抑郁藥物，主要是在其他治療不成功或者由于病情嚴重或缺乏治療途徑而無(wú)法進(jìn)行心理治療的情況下選擇藥物治療。依據《中國抗抑郁障礙防治指南2015基本版》，A級推薦藥物主要為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，如“五朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。

圖2 抗抑郁藥類(lèi)型

       目前，國內市場(chǎng)上，抗抑郁藥物已達30余種，但近10年來(lái)，中國獲批上市的抗抑郁藥物僅3個(gè)，分別為鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀和氫溴酸伏硫西汀（如下表）。

表1 近十年中國獲批上市的抗抑郁藥物

數據來(lái)源：藥渡數據庫

氫溴酸伏硫西汀（Vortioxetine Hydrobromide）

       伏硫西汀（Vortioxetine，商品名：心達悅®），是由丹麥靈北公司與武田制藥聯(lián)合研發(fā)的抗抑郁藥物，并于2013年先后在美國和歐盟獲批上市，2017年獲得NMPA的批準，截止目前已獲得全球70多個(gè)國家和地區的監管機構的上市許可，用于治療成人抑郁癥。其結構式如圖。

圖3 氫溴酸伏硫西汀化學(xué)結構式

數據來(lái)源：藥渡數據庫

       氫溴酸伏硫西汀是一種非經(jīng)典藥理機制的多模式抗抑郁藥物，作用于6個(gè)靶點(diǎn)（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT3，5-HT7以及SERT），通過(guò)抑制5羥色胺轉運體的再攝取和調節5-HT受體活性來(lái)發(fā)揮抗抑郁療效。

       伏硫西汀能夠有效治療中度抑郁癥，2018年第2-4季度銷(xiāo)售額達479萬(wàn)元。國內尚無(wú)仿制藥上市，該化合物專(zhuān)利將于2022年10月在國內到期。目前，國內僅有揚子江藥業(yè)集團一家企業(yè)申報氫溴酸伏硫西汀仿制藥。

阿戈美拉汀（Agomelatine）

       阿戈美拉汀（商品名：維度新®）是由施維雅公司研發(fā)的新型抗抑郁藥物，其作用機制突破了傳統的單胺類(lèi)遞質(zhì)系統，通過(guò)激活褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2），以及拮抗5-HT2C受體，發(fā)揮抗抑郁藥效的同時(shí)兼具調節生物節律的作用。該化合物結構如下圖。

圖2 阿戈美拉汀化學(xué)結構式

數據來(lái)源：藥渡數據庫

      該藥物于2009年首次在歐盟獲批上市，并于2010年在我國上市。目前，阿戈美拉汀已被推薦作為治療伴有睡眠障礙抑郁癥患者的一線(xiàn)治療藥物[7]，且納入2019年國家醫保目錄。

      2014年，江蘇豪森藥業(yè)集團生產(chǎn)的阿戈美拉汀首仿藥物獲批上市，并很快迅速占據阿戈美拉汀國內市場(chǎng)份額。2018年阿戈美拉汀國內銷(xiāo)售額達1.41億元，其中江蘇豪森藥業(yè)集團占據99.9%的市場(chǎng)份額。目前，國內共有27家企業(yè)申報（或聯(lián)合申報）阿戈美拉汀仿制藥制劑；其中，僅1家企業(yè)目前處于生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，其他企業(yè)均已獲批臨床。

鹽酸米那普侖（MilnacipranHydrochloride）

       鹽酸米那普侖最早是由Pierre Fabre（皮爾法伯）公司研發(fā)，并于1996年首次在法國獲批上市，隨后分別于1999年和2010年在日本和中國獲批上市，用于治療抑郁癥，2009年在美國獲批新適應癥纖維肌痛綜合征。其化合物結構如下圖。

圖5 鹽酸米那普侖化學(xué)結構式

數據來(lái)源：藥渡數據庫

       鹽酸米那普侖是一種新型的抗抑郁藥，作用于SERT和NET，是唯一一個(gè)NET作用大于SERT的SNRIs藥物，其抗抑郁藥效較強，已納入基藥目錄及醫保目錄。目前，國內市場(chǎng)上鹽酸米那普侖僅有上海現代制藥一家仿制藥企業(yè)生產(chǎn)并銷(xiāo)售，2018年國內銷(xiāo)售額為4263萬(wàn)元。

抗抑郁癥臨床在研品種

       目前中國臨床在研抗抑郁癥品種共計27個(gè)，包括12個(gè)臨床III品種（其中有4個(gè)已終止），8個(gè)臨床II期品種、1個(gè)臨床I/II期品種和5個(gè)臨床I期品種。其中大部分均為已上市藥物擴展抑郁癥適應癥。除此之外，僅有1個(gè)創(chuàng )新靶點(diǎn)即Glycinetransporter 1，但該靶點(diǎn)已有12個(gè)終止研發(fā)臨床品種。隨著(zhù)近年多個(gè)抗抑郁分子的作用機制[9,10]的進(jìn)一步闡明，期待嶄新的分子靶點(diǎn)被逐漸應用到新型抗抑郁藥物的研發(fā)中。

總結

        目前國內市場(chǎng)上已有30余種抗抑郁藥物，而近10年上市的抗抑郁藥物僅有3個(gè)。臨床在研品種中創(chuàng )新靶點(diǎn)較少。目前，已上市藥物盡管作用機制多樣，但對抗抑郁的總體治療效果差異實(shí)際并不大，仍有相當多的患者對藥物治療產(chǎn)生部分響應，或因安全性問(wèn)題限制藥物的使用。因此，對于國內新型抗抑郁藥物的開(kāi)發(fā)，完全緩解且安全性的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰。