泛癌新靶點(diǎn)，醫藥新方向！
發(fā)布時(shí)間：
2022-09-22
近年來(lái)，盡管生物制藥行業(yè)圍繞過(guò)繼性T細胞療法大肆宣傳，但要找到在不同腫瘤類(lèi)型中一致且不在健康細胞中表達的治療靶點(diǎn)仍然是一個(gè)挑戰。日前，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家團隊與免疫治療藥物開(kāi)發(fā)生物技術(shù)公司Immatics合作，已經(jīng)確定了一種來(lái)自11種不同實(shí)體瘤病患組織的抗原成分，有望為T(mén)細胞療法開(kāi)發(fā)提供新突破。
近年來(lái)，盡管生物制藥行業(yè)圍繞過(guò)繼性T細胞療法大肆宣傳，但要找到在不同腫瘤類(lèi)型中一致且不在健康細胞中表達的治療靶點(diǎn)仍然是一個(gè)挑戰。
日前，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家團隊與免疫治療藥物開(kāi)發(fā)生物技術(shù)公司Immatics合作，已經(jīng)確定了一種來(lái)自11種不同實(shí)體瘤病患組織的抗原成分，有望為T(mén)細胞療法開(kāi)發(fā)提供新突破。
Immatics公司將癌癥免疫療法真正靶點(diǎn)的發(fā)現與正確T細胞受體的開(kāi)發(fā)相結合，目標是實(shí)現針對這些靶點(diǎn)的穩健和特異性T細胞反應。這種深厚的專(zhuān)業(yè)知識是該公司過(guò)繼細胞療法和TCR雙特異性藥物開(kāi)發(fā)能夠與制藥行業(yè)全球領(lǐng)導者合作的基礎。
發(fā)表在《科學(xué)轉化醫學(xué)》雜志上的一項研究中，研究人員報告了他們發(fā)現一種蛋白，當通過(guò)過(guò)繼性T細胞受體(TCR)療法靶向時(shí)，這種蛋白可以減緩小鼠癌癥的生長(cháng)。這種蛋白在來(lái)自11種不同類(lèi)型實(shí)體瘤患者的腫瘤樣本非常普遍，但很少存在于健康細胞中，使其成為T(mén)細胞療法的主要潛在靶點(diǎn)。
現在，Immatics計劃與FDA進(jìn)行研究性新藥申請，以期啟動(dòng)1期臨床試驗。該團隊的研究目標是找到存在于不同腫瘤類(lèi)型中的抗原，這些抗原可以安全地用于T細胞療法，而不會(huì )傷害其他細胞。研究者首先使用Immatics的XPRESIDENT發(fā)現平臺分析一組正常和腫瘤組織樣本，該平臺使用質(zhì)譜來(lái)檢查和比較免疫肽組中的數百種肽，或與人類(lèi)白細胞抗原相關(guān)的肽集合XPRESIDENT分析與該公司的XCUBE生物信息學(xué)方法相結合，使用人工智能來(lái)量化每個(gè)細胞中的肽拷貝數。
科學(xué)家們確定了一種抗原成分，該成分在多種類(lèi)型腫瘤的癌細胞中高度表達，但在人體組織中很少表達：由腫瘤產(chǎn)生的VI型膠原蛋白VIα-3或COL6A3基因的外顯子6編碼的表位——在健康細胞中很少發(fā)生的特異性選擇性剪接事件。COL6A3蛋白是VI型膠原蛋白的一種成分，存在于全身結締組織中，但外顯子6僅在腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細胞中表達。
有了目標，研究人員著(zhù)手開(kāi)發(fā)能夠識別表位而不攻擊其他肽的TCR。再次使用來(lái)自Immatics發(fā)現平臺的數據來(lái)比較腫瘤和正常細胞之間的反應性，該團隊開(kāi)發(fā)了高親和力TCR-T細胞，并將它們注射到已經(jīng)移植了人類(lèi)白血病細胞的小鼠體內。癌癥的生長(cháng)速度減慢，小鼠沒(méi)有出現嚴重的副作用。
結果表明，Immatics公司的XPRESIDENT方法不僅可用于識別潛在的治療靶點(diǎn)，還可用于開(kāi)發(fā)具有強大安全性的TCR。
接下來(lái)，Immatics計劃對COL6A3表位進(jìn)行更多研究，以支持其在FDA的IND申請，盡管該公司沒(méi)有提供時(shí)間表。作為Immatics公司合作伙伴Genmab、GSK和百時(shí)美施貴寶，有望在未來(lái)合作項目中繼續受益。
2021年12月，百時(shí)美施貴寶與Immatics達成一項許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Immatics公司的TCR雙特異性候選項目IMA401。百時(shí)美施貴寶為獲得IMA401的全球獨家授權，支付1.5億美元的預付款以及高達7.7億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款等。值得一提的是，2022年1月25日，FDA批準Kimmtrak（Tebentafusp）用于HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是第一個(gè)獲FDA批準的TCR-T療法。而TCR-T細胞療法可以靶向許多抗原，且這些抗原在腫瘤細胞表面和內部均有表達，因此業(yè)界研究人員認為，相對CAR-T，TCR-T更適合用在實(shí)體瘤。TCR-T有望成為繼CAR-T之后，又一熱門(mén)細胞療法領(lǐng)域！
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